DESENVOLVIMENTO E VALIDAÇÃO DE MÉTODOS PARA AS IMPUREZAS: NITROSAMINAS

Em 2018, as impurezas nitrosaminas, incluindo N-nitrosodimetilamina (NDMA), a qual foi encontrada em vários produtos farmacêuticos utilizados no controle de pressão alta, conhecidos como “sartanas” (como as losartanas). Estas impurezas levaram ao recolhimento de vários lotes no mercado e também desencadearam várias revisões nas questões regulatórias envolvidas. Food Drugs Administration (FDA), European Medicine Agency (EMA) e Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) estão impondo a necessidade de estudo e controle destas impurezas. Recentemente, mais um caso de alerta ocorreu e fez com que produtos farmacêuticos produzidos com ranitidina (utilizada para desordens do estômago – úlceras, etc) também sofressem recolhimento no mercado devido a presença ou suspeita da presença das mesmas impurezas: NITROSAMINAS.

As nitrosaminas são indesejáveis pois são compostos contendo grupo nitroso e são potencialmente cancerígenos.

Algumas estruturas de nitrosaminas podem ser visualizadas na Figura 1.

Figura 1. Fórmula estrutural de algumas nitrosaminas.

As nitrosaminas já possuem metodologia prevista para serem monitoradas em amostras de água e de produtos a base de tabaco, mas para controle destas como impurezas de insumos farmacêuticos ativos (IFA) ou em medicamentos temos um desafio analítico sério, que envolve obter seletividade, limites de quantificação bem reduzidos e performance adequada também a nível de confirmação de identidade (análise qualitativa).

Neste cenário, as metodologias que mais se adequam são as cromatografias líquida e gasosa acopladas a espectrometria de massas (LC-MS e GC-MS), mas ainda se torna também necessário pensar no preparo das amostras e incluir, via de regra, técnicas de extração, clean-up e concentração, como a extração em fase sólida (Figura 2 – exemplo de cromatograma).

Assim, estabelece-se um novo desafio analítico: desenvolver, validar e aplicar na rotina métodos para controlar a presença e os limites de nitrosaminas. Isto deve ser a realidade da pesquisa e desenvolvimento, estudos de estabilidade e controle de qualidade: rotinas cada vez mais específicas e de maior necessidade de conhecimento técnico.

Figura 2. Exemplo de cromatograma para a separação de nitrosaminas.

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