Quais os principais motivos para exigências em processos de registro e pós registro?

No dia 22 de outubro a Gerência de Avaliação da Qualidade de Medicamentos Sintéticos (GQMED) da ANVISA ofereceu um Webinar para discutir os principais motivos de exigênca e indeferimento no processo de registro e de pós registro de medicamentos sintéticos.

Repetindo aproximadamente o mesmo perfil levantado anteriormente em 2015, os dados mostram que os relatórios de validação estão em destaque, seguidos de relatórios de estabilidade e produtos de degradação e controle de qualidade.

Os principais motivos que fazem com que a validação seja um dos principais pontos de exigências e indeferimento, envolvem documentos faltantes/ausentes ou não cumprimento em prazos de resposta de itens relacionados com a qualidade.

No caso da validação de métodos os principais pontos apontados foram:

• Não apresentar validação / ou validação parcial: a validação é sempre necessária, mesmo quando o método é farmacopeico (apenas métodos muito simples, como pH e solubilidade são exceções). Métodos desenvolvidos em outra empresa ou local devem apresentar validação parcial e transferência.
• Divergências apresentadas no relatório de validação em relação a parâmetros do método de controle de qualidade (diferentes colunas, preparo de amostras e etc): a ANVISA considera uma falta de organização a empresa apresentar divergências entre versões de métodos enviados nos dossiês.
• Ausência de relatório de caracterização de Substâncias Químicas de Referências (SQR): quando se utiliza “padrões” não compendiais é necessário SEMPRE anexar o relatório de caracterização que comprove a identidade e qualidade da substância.
• Envios de validação de métodos quantitativos, como os que utilizam HPLC e CG para impurezas, como se fossem Ensaios Limites: métodos quantitativos sempre necessitam de validações incluindo precisão, exatidão linearidade e LQ (se forem de impurezas). Alguns métodos colorimétricos e, eventualmente, TLC podem ser considerados ensaios limites.
• Não apresentar dados de pureza de picos: deve-se usar o software do equipamento para calcular o purity angle e o threshold (pico puro = purity angle< threshold angle). A pureza deve ser maior ou igual a 0,99 e resultados de 0,90 a 0,99 devem ser especificamente justificados, os cromatogramas e resultados devem ser incluídos e a falta de pureza requer reavaliação do método. SELETIVIDADE acaba sendo o item com maior exigências.
• Não avaliar a seletividade do método em relação a impurezas desconhecidas: mudanças de perfil de impurezas devem ser investigadas, deve-se evidenciar a injeção de impurezas conhecidas e seus tempos de retenção, deve-se incluir um system suitability com controle de resolução para casos de resolução complicada. SELETIVIDADE acaba sendo o item com maior exigências.
• Considerar um limite aceitável inadequado para interferências, por exemplo de 2 % para placebo. Tais limites poderiam ser justificáveis somente no caso de dissolução por UV, mas para métodos cromatográficos são inaceitáveis. SELETIVIDADE acaba sendo o item com maior exigências.
• Enviar a seletividade sem a degradação forçada: deve-se atender o descrito na RDC 166/2017 e a RDC53/2015.
• Enviar a linearidade com faixa inadequada: teor 80 a 120%, uniformidade 70 a 130%, 50 a 150% é aceitável. Especial atenção deve ser dada no caso de métodos que monitoram teor e impurezas ao mesmo tempo, pois estes devem ter um faixa linear inteira – deve-se incluir mais pontos, se necessário, ou usar o ativo mais diluído. Se não houver linearidade deve-se considerar alterar o modo de calibração externa.
• Definir o fator resposta inadequadamente: deve-se utilizar a linearidade, em especial o coeficiente angular e no caso de revalidação este item deve também ser revisto.
• Utilizar réplicas na precisão e exatidão não verdadeiras: as replicatas devem ser preparadas desde a pesagem: utilizar a mesma solução mãe não é aceitável na maior parte das ocasiões.
• Apresentar limites incoerentes para precisão e exatidão: se a especificação de IFA for 98-102% não é adequado um DPR de 5% (especificações de 95-105% também não seria); métodos de HPLC que só incluem pesagem e preparos simples devem ter limites de 2%. O critério de aceitação deve ser baseado em: concentração de analito (menores concentrações, maiores DPR aceitáveis), técnica e especificação.
• Não apresentar precisão e exatidão no limite de quantificação. Critérios para precisão e exatidão podem ser diferentes neste ponto, se justificável
• Apresentar LQ incoerentes com limites de notificação e identificação (RDC 53/2015). LQ deve ser menor ou igual a estes limites e se a RDC 53/2015 não é aplicável o LQ deve ser no mínimo 50 % do limite de especificação. Verificar a sensibilidade adequada para avaliar a estabilidade.
• A validação deve ser feita antes da estabilidade.

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Dra. Glaucia Maria F. Pinto

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